Egy természetes immunmoduláns - A D vitamin hatása az adaptív immun rendszerre
A D vitamin hatása a monocitákra és dendritikus sejtekre
Az antigén prezentáló sejtek (APCs), mint a monociták/makrofágok és dendritikus sejtek (DCs) az adaptív immunrendszer fontos részei. DC sejtek, professzionális antigén prezentáló sejtek, amelyeknek esszenciális szerepe van a T sejt függő immun válasz beindításában és fenntartásában. Ezek a sejtek, a 1,25(OH)2D3 centrális targetjei (Baeke F, Nutr, Res Rev, 2007). Ismert, hogy a DC sejt differenciálódásakor downregulálódik a CD14 monocita marker, és megjelenik a CD1 felszíni molekula. A 1,25(OH)2D3, VDR függő folyamat révén hatékonyan gátolja a DC sejtek érését és monocitává történő differenciálódását (Penna, J Immunol 2000; van Halteren, Diabetes 2002). Aktív D vitamin hatására gátlódik a CD1a+ DC sejtek differenciációja, miközben megmarad a monocita markerek expressziója (Penna, Berer). Itt kell megjegyezni azt is, hogy az aktivált makrofágok és DC sejtek képesek az aktív D vitamin szintézis végső 1-α-hidroxilációs lépésére, ily módon képesek 1,25(OH)2D3-t szintetizálni és szekretálni.
A 1,25(OH)2D3 fiziológiás mértékű jelenléte gátolja a II. osztályba tartozó fő hisztokompatibilitási komplex (MHC-II), a kostimulációs receptorok (CD40, CD80 és CD86) és más sejtfelszíni érést elősegítő markerek (mint a CD83) megjelenését. Mindezek által, befolyásolja az antigén prezentáló sejtek másodlagos szignáljait, amelyek a T sejtek toborzásához és aktivációjához szükségesek (Gauzzi MC, J Immunol, 2005, Pedersen AW J Immunol 2007). Az aktív D vitamin gátolja a T helper (h) 1 és Th17 irányú differenciálódás fő citokinjeit, a proinflammatorikus IL-1 és IL-23 citokinek termelődését, és fokozza az immunszuppressziós hatású citokinek, mint az IL-10 és a kemokin MIP-3a termelődését. Ez utóbbi kemokin, amelyet CCL22-nek is neveznek, igen fontos a CCR4-expresszáló regulatív T sejtek (Tregs) toborzásában (Penna G 2000, Zhu J, Mosser, van Halteren 2002). A 1,25(OH)2D3 vitamin, a szuppresszív jellegű prosztaglandin E2 citokint stimulálja, a granulocyta-makrofág colonia stimuláló faktort (GM-CSF) szuppresszálja, míg a szintén inflammatorikus hatású TNF-α citokint, a monociták és makrofágok érési statusától és differenciációjától függően módosítja (Koren, FEBS Lett. 1986).
Az aktív D vitamin a DC sejtek által termelt citokinek modulációja, és az inflammatorikus Th1 és Th17 válasz gátlásával módosítja a Th egyensúlyt, mégpedig úgy, hogy a T sejtes választ a Th2 irányba tolja el. 1,25(OH)2D3 legjelentősebb hatása az adaptív immun válasz szabályozásában van, mely az előbbiek mellett, a regulatív T sejtes választ befolyásoló képességében nyilvánul meg. Az aktív D vitamin komplex szerepét fémjelzi, hogy az előbbi hatásvonalakkal mintegy ellentétben az 1,25(OH)2D3 hatására fokozódik a monociták és makrofágok kemotaktikus és fagocitáló képessége, amely alapvető az antimikrobiális aktivitásban és a tumorsejtek elleni citotoxicitásban, (Xu, J Immunol 1993).
A limfociták mint a 1,25(OH)2D3 direkt targetjei
Az aktív D vitamin a T sejtes immunválasz fiziológiás karmesterének tekinthető, amely több ponton is módosítja a T sejtek differenciálódását és effektor funkcióját (1. ábra).. In vitro vizsgálatokban a 1,25(OH)2D3 irányítja a monociták és más sejttípusok, például tumorsejtek differenciálódását (DeLuca, FASEB J, 1988). A T sejtek vonatkozásában a D vitamin a Th sejtek citokin szintézisének és differenciálódásának transzkripciós regulátora. A T sejtek magjában D vitamin receptorok találhatóak, amelyek a VDR ligand bekötődésekor, a megfelelő gének expresszióját elindítják, vagy leállítják (Ross, 1994), és eredményeképpen a 1,25(OH)2D3 mérsékli a Th1 sejtek proliferációját és citokin szekrécióját (Lemire, 1995).
A Th1 sejtek különböző kulcsfontosságú citokinjeinek, mint a interferon (IFN)-γ-nak, interleukin-(IL)2-nek és a IL-12-nek a transzkripciója, a 1,25(OH)2D3-nak a direkt targetjei. A IFN-γ fontos feedback szignál az APCs számára. Az IFN-γ transzkripciójának gátlása révén, az aktív D vitamin gátolja az antigén prezentációt, ezáltal megakadályozza a további T sejtek toborzást. Mindemellett a 1,25(OH)2D3, elősegíti az IL-5 és IL-10 termelődését, amely a T sejtes választ szintén a Th2 dominancia felé tolja el.
Az újonnan megismert Th17 sejtek tekintetében a 1,25(OH)2D3 gátló hatású, gátolja a Th17 megjelenését és funkcióját (Nakae S, J Immun, 2003; Daniel C, J Pharmacol Exp Ther, 2008). A Th17 sejtek, a T helper típusú sejtek egy speciális subpopulációját képviselik, vagyis különböznek a Th1 és Th2 sejtektől, jellegzetesen a pleiotrop hatású proinflammatoricus IL-17 citokint termelik. A Th17 sejtek igen fontosak az epithelium és a mucosalis barrierek antimikrobiális immunitásában, és ennek következtében a Th17 sejtek hiánya a szervezet opportunista kórokozókkal szembeni fogékonyságához vezethet. Másrészről viszont, a Th17 sejtek excesszív számban fontos szerepet játszanak a gyulladás és a gyulladás mediálta szöveti károsodás fenntartásában (Kolls JK, Immunity 2004; Harrington LE, Nat Immunol 2005; Afzali B, Clin Exp Immunol 2007). A humán sejtekben, az IL-6, IL-21, IL-23 és TGF-β együttes jelenléte elősegíti a naiv Th sejtek patogén Th17 effektor sejtek irányába történő differenciálódást (Chen Z, Immun Res 2008, Bettelli 2006, 2007). In vitro, D vitamin analóg hatására az IL-6 citokinek downregulációja és a Th17 sejtek számának csökkenése figyelhető meg. Ebben a miliőben, a TGF-β hatása mellett Foxp3+ regulatórikus T sejtek (Tregs) jelennek meg (Bettelli 2006, 2007). Kísérletesen kiváltott colitisben a calcitriol a bél mucosában csökkentette a Th17 sejtek által termelt IL-17 citokinek mennyiségét, fokozta Th2 típusú helper sejtek számát, és növelte a regulatórikus T sejtek aktivitását (Daniel C, JPET 2008).
A Foxp3+ regulatórikus T sejteknek alapvető regulatív-szuppresszív funkciójuk van, és kulcsszerepet játszanak az immunrendszer homeosztázisának, valamint a saját antigénekkel szembeni tolerancia fenntartásában. Az említett Treg és Th17 sejtek között igen kényes egyensúly van, összjátékuk alapvető az immunválasz kimenetelének meghatározása szempontjából. In vivo,, az aktív D vitamin jelenléte elősegítette a Treg sejtek megjelenését, amelyek a Th17 sejtekre szuppresszív hatást gyakoroltak ( Penna, Blood, 2005; Gregori S, J Immunol 2001).
A 1,25(OH)2D3 pontos szerepe a Th2 sejtek vonatkozásában teljességében nem ismert. Egyes megfigyelések szerint in vivo 1,25(OH)2D3 terápia fokozza a Th2 sejtek IL-4 citokin termelését, míg más adatok szerint gátolja a Th2 sejtek IL-4 citokin szekrécióját (Cantorna, J Immun 1998. Staeva-Vieira, 2002).
A humorális immun válasz tekintetében a D vitamin direkt hatással van a B sejtekre (Lemire, J Clin Invest 1984). Az 1,25(OH)2D3 gátolja a B sejtek proliferációját, a plazma sejtté differenciálódását, az immunglobulin (IgG és IgM) szekréciót, a memória B sejtek kialakulásást és B sejt apoptózist indukál (Chen S, J Imunol 2007). In vitro, D vitamin adása mellett az SLE-s betegekből származó perifériás mononukláris sejtek csökkentik mind a poliklonális antitest termelést, mind pedig az anti-dsDNS autoantitestek termelődését (Linker-Israeli, Clin Immunol 2001).
Összességében, az előbbiekben említett folyamatok azt igazolják, hogy a 1,25(OH)2D3 befolyásolhatja az autoimmun betegségek, mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), az inzulin dependens diabetes mellitus (IDDM) és a sclerosis multiplex (SM) kialakulását.